1.CDMO 概述
(資料圖片)
CDMO（ 合同開發和制造組織，Contract Development andManufacturing Organization）是一種醫藥外包的形式，制藥產業鏈上其他的外包形式還有CRO（合同研發組織）、CMO（合同生產組織）、CSO（合同銷售組織）、乃至藥廠建設項目的EPCM（設計采購施工管理）等，它們的意義都是幫助制藥企業依托外部力量來彌補制藥整個生命周期的發展需求。
制藥企業可將臨床前研究、臨床階段藥物開發、已上市藥物的商業化生產、運營維護等各環節進行專業化外包。CDMO 集研發與生產為一體，可為制藥企業提供藥物生產所需要的工藝流程研發、優化、配方開發、試生產及放大定制化生產等服務。CDMO 企業可利用自主知識產權幫助客戶加速在研產品上市，發揮優化生產、全鏈條降本增效、分散投資風險的作用。CDMO 采用了合作研發及定制生產模式，使其能更深入地參與研發流程，協同藥企的研發、采購、生產等環節，與整個供應鏈體系進行深度對接。在藥物整個生命周期的持續合作中，制藥企業與CDMO雙方的技術理念和管理體系會不斷磨合，促進深度戰略合作關系的形成。這種合作關系對于制藥企業來說，有利于保障藥品上市后的質量、穩定性及持續可靠的供應；對于CDMO 企業來說，則利于增加客戶忠誠度，保持業務穩定增長。
本文將主要針對臨床研究開發（包括臨床Ⅰ期至Ⅲ期、工藝優化與工藝驗證），商業化生產及上市（包括商業化生產、持續工藝確認）的外包服務需求進行策略的制定。
2. 尋求CDMO 合作伙伴的動機 大型生物制藥公司：因產品管線豐富有產能外包需求，外包合作方式可增加內部排產的靈活性或連續性、穩定性，不易被新增的產品妨礙了原來的生產節奏，也減少了自身產線共線生產的清潔確認全部流程以及交叉污染的風險；此外，外包合作也能整體降低區域供應鏈風險。
生物技術創新公司：首先中小型生物技術公司大多無商業化產能，新建GMP 廠房需花費高額固定資產及建設時間；其次它們各方面的專業人才不齊全，通常不具備完善的研發和生產體系，缺失GMP 合規生產經驗。有些創新型生物技術公司已有自建小規模產能，但由于目前新藥處于在研或臨床階段，其已建產能階段性閑置，為提高廠房利用率也會承接一定的CDMO項目來解決特定時期融資困難的問題，以此獲得現金流來支持其在研產品。
3.CDMO 企業的優勢對比生物藥初創企業或正在發展自有研發和生產體系但仍尚未成熟的制藥企業，CDMO 的優勢在于：
（1）可加快研發及商業化進度，其中亦可包含提供臨床及注冊申報的服務。CDMO 憑借在樣品開發、實驗室或中試開發及大規模商業化生產方面擁有的豐富的供應鏈管理控制經驗，可助力制藥企業縮短開發周期（從DNA 到新藥臨床研究審批IND 通常需要9 ～ 13 個月，從技術轉移到工藝性能確認需要17 ～ 21 個月），提高研發效率與商業化進度。
（2）優化工藝的能力，提高上下游及制劑的產率。CDMO 可利用相關領域的研發、生產經驗對整個工藝進行優化設計，提高產能、降低生產成本。
（3）減少資本性支出。 CDMO 可通過已建成并已成熟運行的廠房設施、設備進行規模化生產，幫助制藥企業實現資本投入與資金需求的降低。
（4）提高自身產能利用率。CDMO可利用具有較高通用性或靈活性的生產廠房適應不同制藥企業委托的產品商業化，以降低雙方的產品成本。
4. 如何選擇合適的CDMO 合作伙伴？
CDMO 公司根據特點可分類如下：
（1）技術專長型CDMO 公司：具備獨特的并受專利保護的平臺技術，如抗體藥、ADC、融合蛋白、細胞/基因治療藥物、納米制劑等領域的生產技術。或在連續流技術等工藝改進上有特定專長，該專長恰好可以滿足委托方的需要。
（2）規模型CDMO 公司：擁有偏重硬件設施， 如配備500 ～ 30 000 l不銹鋼反應器，500 ～ 5000 l 一次性反應器，全球布局廠房設施，滿足藥廠出海需求，將產能外包給該類公司，可降低地域供應鏈風險。
（3）一體化型CDMO 公司：該類公司能夠提供從研發到包裝運輸的一體化服務。
（4）全能型CDMO 公司：在一體化型CDMO 公司的基礎上，還具備各項技術專長及一定規模。甲方可根據最核心的需求從一個主要方向出發，從以上幾種類型中選擇一些符合需求的CDMO 公司，然后再在這些選定的公司中精選目標服務商，此時則可根據下文提及的CDMO公司的核心競爭力進行判斷。CDMO 公司的核心競爭力：
（1）技術能力
技術能力包括工藝開發相應平臺技術，工藝開發及優化（細胞株開發，上游下游及制劑工藝的優化，可包含規模的放大、培養基的配方設計等），質量部分（分析方法開發及驗證，結構表征研究，工藝相關雜質研究，免疫特性研究，穩定性研究等）及生產制造的能力。優秀且完整的數據可加速藥物的申報與生產，幫助制藥企業高效完成藥物開發到商業化的進程。已完成的項目案例數量及質量本身也是技術能力的體現。
（2）服務廣度
除了工藝優化及放大生產外，配套工藝優化產生的分析方法開發、供應鏈管理、注冊服務、市場咨詢、臨床服務、藥品出海咨詢及相關渠道、CDE（藥品審評中心）及NMPA（國家藥品監督管理局）的溝通渠道等也是CDMO 的自身競爭優勢。
（3）質量管理體系
包括研究開發中的質量管理及生產質量管理，商業化生產質量管理體系評估應至少包含偏差、變更、風險管理、自檢、投訴、計算機化系統數據管理、驗證、生產過程控制、物料防混淆差錯、不合格品管理供應商管理、共線生產防混淆交叉污染管理。
（4）IP 保護
CDMO 公司對委托方知識產權采取的保護措施及相應的管理能力也應是委托方的關注點，CDMO 公司應有明確的方式取得委托方的信任，畢竟侵權行為不僅會造成委托方的損失，同時也會影響CDMO 公司的聲譽。防止侵權的方式包括但不限于提供聲明、合同約定的侵權賠償條款、實際實施措施如CDMO 的質量體系與其自身的研發完全分離、權限管理、視頻監控及備份等全方位保護。當然有些CDMO 公司本身并不進行研發，僅提供CDMO服務，那么在執行過程中也應有相應的可追溯記錄。需要注意，對于已完成過原研藥的開發生產的CDMO 公司來說，出于對客戶IP 的保護，將無法承接其他委托方的相同藥品的仿制藥的CDMO 服務。
（5）廠房設施設備 廠房設施設備的評估范圍包括平面布局、人流、物流、廢物流，其中一次性工藝的靈活性較大，適當調整即可適應MAH（藥品上市許可持有人）方工藝步驟存在的差異。委托方應對潔凈空調系統的運行及環境控制與監測，水系統及氣體系統的運行及監測結果進行評估；對倉庫體積與溫濕度的控制及相關管理程序，共線生產的可行性進行評估；對生產設備的產能、密閉性、設備參數進行評估。初步評估中應特別關注生物反應器的產能，這將直接關系到CDMO 的選擇。基本所有的抗體生產類CDMO 公司都配備了500 l 及2000 l 的一次性生物反應器，若需要CDMO 公司配有4000 l 或5000 l 的一次性生物反應器或者3000 l ～ 30 000 l 的不銹鋼反應器，選擇面將會大大縮小。
（6）實驗室管理 如需委托檢驗則應對CDMO方的實驗室設施、實驗室儀器設備、檢驗能力及檢驗流程、分析方法驗證、數據管理及相關規程等進行評估。
5.MAH 藥企
首先作為甲方的藥企應制定CDMO 概念性策略、注冊策略、臨床策略，結合自身能力及業務風險等維度對產品各個階段的結果所產生相應需求進行風險分析，確定對CDMO 的最終外包需求，以滿足最終達到監管批準該藥品上市的結果。當然實際在與各CDMO 公司的探討過程中根據其強項或弱項調整外包范圍，甚至在執行過程中由于自身或市場需求的變化再增加其他服務商都是合理的。
確定CDMO 藥品生產企業后應與CDMO 簽訂委托協議及質量協議，根據與CDMO 企業簽訂質量協議明確雙方的職責，CDMO應理解和吸納MAH 的質量要求，MAH 應持續對CDMO 合作方進行質量審計，同時也要考慮CDMO 自身合作方如委托檢驗機構，原料供應商質量審計等。
6. 結束語
總之，在選擇CDMO 合作伙伴時首先需要考慮的要素是確保產品申報的成功率（包括技術能力、產能及質量管理體系）及產品上市的進度保證，其次可為價格因素、藥品出海申報優勢、供應鏈優勢、實現商業化項目的數量或其他。
MAH 與CDMO 之間的關系是一種委托及服務關系，一種監督與被監督的關系，也是利益命運共同體，最終應達到相輔相成及共同提升的結果
文/ 賀振宇內容來源：制藥工藝與裝備責任編輯：胡靜 審核人：何發
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