而近日Denali與武田公司（Takeda）達成協(xié)議停止另一種阿爾茨海默氏癥（AD）候選藥物DNL-919（ATV：TREM2）的臨床開發(fā)，該藥物是一種抗體轉運載體（ATV）可以激活TREM2。TREM2是一種在小膠質細胞中表達的蛋白質，而小膠質細胞是大腦的常駐免疫細胞。TREM2基因的突變與神經炎癥和AD風險增加密切相關。DNL-919曾于2022年1月被FDA拒絕進入臨床，在Denali調整了I期方案、知情同意書和研究者手冊后獲得了批準，于7月順利開展。
(資料圖片僅供參考)
在1期研究中，DNL919在臨床上具有良好的耐受性，其腦脊液生物標志物已顯示出變化，并且沒有嚴重不良事件的發(fā)生；然而，在最高測試劑量下觀察到中等、可逆的血液學效應，表明對于AD患者群體的治療窗很窄。Stifel公司的分析師Paul Matteis援引Denali公司高管的話說，這種影響具體表現(xiàn)為貧血，這可能由TREM2和TfR1結合的產物會引起免疫反應，對轉鐵蛋白功能產生影響引起的。因此，Denali和武田今后將重點研究臨床前開發(fā)中的備用分子，包括最近批準的治療AD的新藥物，探索潛在的聯(lián)合療法。
該生物技術公司在其第二季度更新報告中寫道：“這是一項戰(zhàn)略決策，基于DNL919在健康志愿者中進行的單次遞增劑量1期研究中得出的全部臨床數(shù)據(jù)，并考慮到阿爾茨海默氏病快速發(fā)展的治療前景，從而了解與新批準的療法的藥物組合。第一階段數(shù)據(jù)的初步分析表明，DNL919對小膠質細胞生物標志物（例如，CSF1R、SPP1、IL1RA、IP10、MIP1b、MCP-1）具有很大影響，這與臨床前研究結果中ATV：TREM2會誘導誘導小膠質細胞的反應狀態(tài)發(fā)生強有力的變化相一致。
Denali研發(fā)管線及進展
目前Denali專有的藥物輸送平臺技術包括抗體轉運載體和酶轉運載體，旨在將大分子輸送穿過血腦屏障（BBB）。其管線產品旨在治療阿爾茨海默氏病、額顳葉癡呆癥、帕金森氏病、溶酶體貯積癥、全身炎癥（皮膚紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎）、神經退行性疾病（肌萎縮性側索硬化、多發(fā)性硬化癥）等疾病。
該公司在溶酶體方向布局了5條研發(fā)管線，基于TV技術進展最快的藥物，是針對黏多糖貯積癥II型（MPS II，又名亨特綜合征）的DNL310；溶酶體方向的另一款藥物DNL151，是一款小分子亮氨酸重復激酶2（LRRK2）抑制劑，也是Denali的明星藥物。神經膠質細胞方向布局了1條研發(fā)管線，DNL788是一款小分子RIPK1抑制劑，用于治療阿爾茨海默征、肌肉萎縮性側面硬化征（ALS）和多發(fā)性硬化病（MS）。細胞穩(wěn)態(tài)方向布局了2條研發(fā)管線，其中進入研發(fā)階段的產品為DNL343，這是一款小分子藥物，旨在通過恢復蛋白質翻譯和RNA的代謝來恢復正常的EIF2B功能以減少疾病中發(fā)生的細胞穩(wěn)態(tài)障礙。在其他方向上，已經進入臨床階段的產品還包括小分子藥物DNL758，主要開發(fā)適應癥包括皮膚紅斑狼瘡（CLE）和COVID-19。
Denali研發(fā)管線
Denali指出，武田合作的另一個項目--支持蛋白轉運載體的原粒細胞蛋白替代療法DNL593仍處于I/II期。該公司最近報告了健康志愿者的初步數(shù)據(jù)，但目前正在招募前顳葉癡呆-粒蛋白患者參加第二部分試驗。
武田研發(fā)管線及進展
武田制藥的研發(fā)主要集中于五大主營領域：消化系統(tǒng)，罕見病，血液制品，神經科學，腫瘤。
近日，武田也公布了2023年第一季度財報，從治療領域來看，其胃腸道疾病領域產品2023Q1收入占總收入28%，同比增長3%；罕見病領域收入占總收入18%，同比增長2%。神經領域、腫瘤、血源性產品收入分別占比17%、10%、18%。從具體產品上看，潰瘍性結腸炎、克羅恩病治療藥物Entyvio (維得利珠單抗)是武田收入最高的產品，2023Q1銷售額達到1920億日元（+14.1%）。
該公司在胃腸道及炎癥研發(fā)管線上共布局了11種產品，武田已提交新型抗炎藥Entyvio（vedolizumab，MLN0002）治療中度至重度活動性克羅恩病（CD）成人患者的新適應癥申請；Darvadstrocel（Cx601），用于治療非活動性/輕度活動性管腔CD成人患者的復雜肛瘺已進入臨床III期；武田與Arrowhead Pharmaceuticals共同開發(fā)的fazirsiran（TAK-999）2021年7月獲得FDA的突破性治療指定認證，并于2018年2月獲得孤兒藥指定認證，用于治療α-1抗胰蛋白酶缺乏；2019年10月，武田和COUR Pharmaceutical達成協(xié)議，獲得CNP-101（TAK-101）的全球獨家開發(fā)和商業(yè)化許可。TAK-101是一種含有麥膠蛋白的免疫修飾納米顆粒，在乳糜瀉患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照IIa期臨床試驗中較安慰劑顯露出了優(yōu)勢；2020年2月，武田以約3.3億美元的金額收購PvP Biologics，Zamaglutenase（TAK-062）是一種酶療法，旨在改善麩質消化的超級麩質酶，TAK-062治療乳糜瀉患者的臨床試驗已進入臨床II期；2022年10月，武田與Zedira和Dr. Falk Pharma達成合作，共同開發(fā)乳糜瀉藥物ZED1227/TAK-227現(xiàn)已進入臨床II(b)期；2023年3月18日，武田宣布TYK2抑制劑TAK-279治療中至重度斑塊型銀屑病的II(b)期臨床試驗中取得了積極數(shù)據(jù)。
武田研發(fā)管線
結語：
神經退行性疾病新藥開發(fā)成功率極低，被稱為“天坑”的AD領域有百余款新藥均研發(fā)失敗，臨床失敗率高達97.3%，Biogen已上市的兩款Aβ藥物也備受爭議。像Denali和武田這類深耕于現(xiàn)有機制又不斷創(chuàng)新遞送技術的企業(yè)或許可以帶來思路。不過，藥物的研發(fā)始終需要時間與等待，藥物的退出并不代表希望消失，期待未來更多中樞神經系統(tǒng)疾病領域企業(yè)強強聯(lián)手，啃下難治神經退行性疾病這塊“硬骨頭”。
撰稿人 | 77 生物藥大時代
責任編輯 | 胡靜
審核人 | 何發(fā)
關鍵詞：
