而近日Denali與武田公司（Takeda）達(dá)成協(xié)議停止另一種阿爾茨海默氏癥（AD）候選藥物DNL-919（ATV：TREM2）的臨床開發(fā)，該藥物是一種抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體（ATV）可以激活TREM2。TREM2是一種在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)，而小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的常駐免疫細(xì)胞。TREM2基因的突變與神經(jīng)炎癥和AD風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。DNL-919曾于2022年1月被FDA拒絕進(jìn)入臨床，在Denali調(diào)整了I期方案、知情同意書和研究者手冊(cè)后獲得了批準(zhǔn)，于7月順利開展。
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在1期研究中，DNL919在臨床上具有良好的耐受性，其腦脊液生物標(biāo)志物已顯示出變化，并且沒有嚴(yán)重不良事件的發(fā)生；然而，在最高測試劑量下觀察到中等、可逆的血液學(xué)效應(yīng)，表明對(duì)于AD患者群體的治療窗很窄。Stifel公司的分析師Paul Matteis援引Denali公司高管的話說，這種影響具體表現(xiàn)為貧血，這可能由TREM2和TfR1結(jié)合的產(chǎn)物會(huì)引起免疫反應(yīng)，對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白功能產(chǎn)生影響引起的。因此，Denali和武田今后將重點(diǎn)研究臨床前開發(fā)中的備用分子，包括最近批準(zhǔn)的治療AD的新藥物，探索潛在的聯(lián)合療法。
該生物技術(shù)公司在其第二季度更新報(bào)告中寫道：“這是一項(xiàng)戰(zhàn)略決策，基于DNL919在健康志愿者中進(jìn)行的單次遞增劑量1期研究中得出的全部臨床數(shù)據(jù)，并考慮到阿爾茨海默氏病快速發(fā)展的治療前景，從而了解與新批準(zhǔn)的療法的藥物組合。第一階段數(shù)據(jù)的初步分析表明，DNL919對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞生物標(biāo)志物（例如，CSF1R、SPP1、IL1RA、IP10、MIP1b、MCP-1）具有很大影響，這與臨床前研究結(jié)果中ATV：TREM2會(huì)誘導(dǎo)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)狀態(tài)發(fā)生強(qiáng)有力的變化相一致。
Denali研發(fā)管線及進(jìn)展
目前Denali專有的藥物輸送平臺(tái)技術(shù)包括抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體和酶轉(zhuǎn)運(yùn)載體，旨在將大分子輸送穿過血腦屏障（BBB）。其管線產(chǎn)品旨在治療阿爾茨海默氏病、額顳葉癡呆癥、帕金森氏病、溶酶體貯積癥、全身炎癥（皮膚紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎）、神經(jīng)退行性疾?。∥s性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化癥）等疾病。
該公司在溶酶體方向布局了5條研發(fā)管線，基于TV技術(shù)進(jìn)展最快的藥物，是針對(duì)黏多糖貯積癥II型（MPS II，又名亨特綜合征）的DNL310；溶酶體方向的另一款藥物DNL151，是一款小分子亮氨酸重復(fù)激酶2（LRRK2）抑制劑，也是Denali的明星藥物。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞方向布局了1條研發(fā)管線，DNL788是一款小分子RIPK1抑制劑，用于治療阿爾茨海默征、肌肉萎縮性側(cè)面硬化征（ALS）和多發(fā)性硬化病（MS）。細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方向布局了2條研發(fā)管線，其中進(jìn)入研發(fā)階段的產(chǎn)品為DNL343，這是一款小分子藥物，旨在通過恢復(fù)蛋白質(zhì)翻譯和RNA的代謝來恢復(fù)正常的EIF2B功能以減少疾病中發(fā)生的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)障礙。在其他方向上，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品還包括小分子藥物DNL758，主要開發(fā)適應(yīng)癥包括皮膚紅斑狼瘡（CLE）和COVID-19。
Denali研發(fā)管線
Denali指出，武田合作的另一個(gè)項(xiàng)目--支持蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)載體的原粒細(xì)胞蛋白替代療法DNL593仍處于I/II期。該公司最近報(bào)告了健康志愿者的初步數(shù)據(jù)，但目前正在招募前顳葉癡呆-粒蛋白患者參加第二部分試驗(yàn)。
武田研發(fā)管線及進(jìn)展
武田制藥的研發(fā)主要集中于五大主營領(lǐng)域：消化系統(tǒng)，罕見病，血液制品，神經(jīng)科學(xué)，腫瘤。
近日，武田也公布了2023年第一季度財(cái)報(bào)，從治療領(lǐng)域來看，其胃腸道疾病領(lǐng)域產(chǎn)品2023Q1收入占總收入28%，同比增長3%；罕見病領(lǐng)域收入占總收入18%，同比增長2%。神經(jīng)領(lǐng)域、腫瘤、血源性產(chǎn)品收入分別占比17%、10%、18%。從具體產(chǎn)品上看，潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病治療藥物Entyvio (維得利珠單抗)是武田收入最高的產(chǎn)品，2023Q1銷售額達(dá)到1920億日元（+14.1%）。
該公司在胃腸道及炎癥研發(fā)管線上共布局了11種產(chǎn)品，武田已提交新型抗炎藥Entyvio（vedolizumab，MLN0002）治療中度至重度活動(dòng)性克羅恩病（CD）成人患者的新適應(yīng)癥申請(qǐng)；Darvadstrocel（Cx601），用于治療非活動(dòng)性/輕度活動(dòng)性管腔CD成人患者的復(fù)雜肛瘺已進(jìn)入臨床III期；武田與Arrowhead Pharmaceuticals共同開發(fā)的fazirsiran（TAK-999）2021年7月獲得FDA的突破性治療指定認(rèn)證，并于2018年2月獲得孤兒藥指定認(rèn)證，用于治療α-1抗胰蛋白酶缺乏；2019年10月，武田和COUR Pharmaceutical達(dá)成協(xié)議，獲得CNP-101（TAK-101）的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化許可。TAK-101是一種含有麥膠蛋白的免疫修飾納米顆粒，在乳糜瀉患者參加的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照IIa期臨床試驗(yàn)中較安慰劑顯露出了優(yōu)勢；2020年2月，武田以約3.3億美元的金額收購PvP Biologics，Zamaglutenase（TAK-062）是一種酶療法，旨在改善麩質(zhì)消化的超級(jí)麩質(zhì)酶，TAK-062治療乳糜瀉患者的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入臨床II期；2022年10月，武田與Zedira和Dr. Falk Pharma達(dá)成合作，共同開發(fā)乳糜瀉藥物ZED1227/TAK-227現(xiàn)已進(jìn)入臨床II(b)期；2023年3月18日，武田宣布TYK2抑制劑TAK-279治療中至重度斑塊型銀屑病的II(b)期臨床試驗(yàn)中取得了積極數(shù)據(jù)。
武田研發(fā)管線
結(jié)語：
神經(jīng)退行性疾病新藥開發(fā)成功率極低，被稱為“天坑”的AD領(lǐng)域有百余款新藥均研發(fā)失敗，臨床失敗率高達(dá)97.3%，Biogen已上市的兩款A(yù)β藥物也備受爭議。像Denali和武田這類深耕于現(xiàn)有機(jī)制又不斷創(chuàng)新遞送技術(shù)的企業(yè)或許可以帶來思路。不過，藥物的研發(fā)始終需要時(shí)間與等待，藥物的退出并不代表希望消失，期待未來更多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，啃下難治神經(jīng)退行性疾病這塊“硬骨頭”。
撰稿人 | 77 生物藥大時(shí)代
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