2023年1月6日，全球首款用于治療阿爾茨海默病（AD）的抗Aβ藥物侖卡奈單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，最早一批參與其Ⅲ期臨床研究的受試者，已經(jīng)用藥超四年時(shí)間。
AD是一種疾病病程相對(duì)漫長的神經(jīng)退行性疾病，因此需要更長的隨訪時(shí)間來明確藥物的真正獲益。在新近召開的2025年阿爾茨海默病國際會(huì)議（AAIC）上，侖卡奈單抗披露了其4年隨訪數(shù)據(jù)（完整報(bào)告將于美國東部時(shí)間7月30日公布）：使用侖卡奈單抗4年，能夠持續(xù)延緩AD疾病進(jìn)展，甚至有可能阻止AD進(jìn)展至更嚴(yán)重的階段！
用藥越久，獲益越顯著
在侖卡奈單抗的Ⅲ期臨床研究Clarity AD研究結(jié)束后，安慰劑組患者全部接受侖卡奈單抗接受治療，進(jìn)入多年的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（OLE），以期驗(yàn)證侖卡奈單抗的長期療效和安全性。在OLE研究中，將ADNI 數(shù)據(jù)庫中基線處在同樣階段的患者數(shù)據(jù)作為新的對(duì)照組，可以理解成是在與AD病程自然發(fā)展患者的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照。
在Clarity AD 研究的前三年，侖卡奈單抗治療組相較于ADNI組展現(xiàn)出的CDR-SB評(píng)分獲益以每18個(gè)月提升0.5分的趨勢(shì)持續(xù)擴(kuò)大，也就是說，持續(xù)接受侖卡奈單抗治療，患者即可長期保持認(rèn)知衰退進(jìn)度延緩。
轉(zhuǎn)機(jī)正是發(fā)生于Clarity AD OLE的第二年（Clarity AD研究的第四年），在這一年中，侖卡奈組與ADNI對(duì)照組的CDR-SB評(píng)分獲益擴(kuò)大至1.75分，即在短短12個(gè)月時(shí)間中，出現(xiàn)了0.74分的評(píng)分差異。
也就是說，在正常情況下，阿爾茨海默病會(huì)隨著時(shí)間推移，病情進(jìn)展速度變快，癥狀惡化程度加劇，但是侖卡奈單抗確保了患者病情持續(xù)保持平穩(wěn)狀態(tài)，沒有受到時(shí)間影響。
推測這與AD的疾病機(jī)制有關(guān)。目前有充分證據(jù)證明，比不可溶斑塊更具有神經(jīng)毒性的可溶性Aβ寡聚體或原纖維，能夠與另一種與AD致病原因緊密相關(guān)的Tau蛋白相互作用。
Tau蛋白原本是維持神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的“支架”，但在受到可溶性Aβ影響后會(huì)扭曲變形，蛋白相互纏繞在一起，從“支架”變成“纏結(jié)”，被Tau纏結(jié)束縛的神經(jīng)細(xì)胞就會(huì)凋亡。同時(shí)，Tau纏結(jié)還會(huì)影響到其他原本正常的Tau蛋白，讓它們也糾纏在一起，形成類似雪崩的“級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，導(dǎo)致AD的疾病進(jìn)程越來越快。
而由于侖卡奈單抗可以精準(zhǔn)清除可溶性Aβ，所以能夠阻斷Tau蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，在一定程度上阻止Tau纏結(jié)對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞的損害。
用藥越早，越有機(jī)會(huì)
維持乃至改善AD病情
這也使得對(duì)于沒有（或很少有）Tau蛋白積累的AD患者，也就是更早期AD患者而言，有機(jī)會(huì)通過侖卡奈單抗阻斷AD疾病進(jìn)展，甚至為神經(jīng)功能恢復(fù)創(chuàng)造條件。
在ClarityAD的四年隨訪中，更早期AD亞組，有超60%的患者，相較于用藥伊始，沒有出現(xiàn)CDR-SB評(píng)分、ADCS-MCI-ADL評(píng)分衰退；超50%的患者ADAS-Cog14評(píng)分沒有衰退。
更確切地說，實(shí)際上有超過一半的患者出現(xiàn)了癥狀改善的情況，說明對(duì)于更早期AD而言，侖卡奈單抗不止能延緩或阻止AD進(jìn)展，甚至有機(jī)會(huì)扭轉(zhuǎn)AD病程。
另外值得注意的是，CDR-SB評(píng)分指標(biāo)中，接受侖卡奈單抗治療4年，CDR-SB評(píng)分較基線無衰退或改善的患者比例實(shí)際上高于去年披露的3年隨訪數(shù)據(jù)（無衰退：69%v.s. 59%；改善：56% v.s. 51%）。這說明實(shí)際上有更多患者，通過長期的侖卡奈單抗治療，達(dá)到了癥狀的改善。
一方面，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了AD早診早治的必要性。另一方面，也讓我們看到了攻克AD的希望。
結(jié)語
在過往百年，我們都會(huì)將阿爾茨海默病定義為一種無法扭轉(zhuǎn)或治愈的絕癥，但隨著抗Aβ治療藥物的問世，我們或許已經(jīng)看到了克服阿爾茨海默病的曙光。
侖卡奈單抗的四年隨訪數(shù)據(jù)再次證明，早期阿爾茨海默病可通過長期接受抗Aβ治療延緩疾病進(jìn)展，持續(xù)用藥，持續(xù)獲益。盡早發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病并盡快接受侖卡奈單抗治療，能夠?yàn)槎糁撇〕獭⑴まD(zhuǎn)癥狀創(chuàng)造條件。
期待在未來的AAIC大會(huì)上，我們依然能觀察到這樣明顯的獲益擴(kuò)大趨勢(shì)，為更多期待接受或正在接受侖卡奈單抗治療的患者家庭帶來治療信心。
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