1月7日在美國巴爾的摩的馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心拍攝的移植手術(shù)現(xiàn)場。 新華社發(fā)
當你的心臟即將停止跳動，如果有一個機會可重獲“心”生，哪怕是一顆豬的心臟，你會接受嗎？為了活下去，57歲的美國男子戴維·貝內(nèi)特選擇了接受。
人類從未停止對生命的探索，也不會拘泥于自然所賦予的軀體本身。今年1月份，全球首例豬心臟移植人體手術(shù)，無疑給器官移植技術(shù)帶來了更寬廣的發(fā)展空間，也給生命科學(xué)帶來了更多的希望與思考。
這場特殊的心臟移植背后有怎樣的科技突破？為什么會選擇豬心臟移植？當前心臟移植面臨哪些難題？當心臟因疾病即將停止跳動的時候，我們還有更多的選擇嗎？
一次大膽的嘗試
戴維·貝內(nèi)特患有心力衰竭，病情已進入終末期，不靠機器就無法維持正常的心肺功能。用他自己的話說：“要么死，要么移植。”
手術(shù)前，這名男子的心臟已無法為全身泵出足夠的血液，僅靠一臺ECMO（俗稱“人工心肺機”）維系生命。也正因如此，貝內(nèi)特已完全離不開病床，這樣的日子過了大約50天。醫(yī)生清楚，他的生命已進入倒計時。
根據(jù)報道，由于心力衰竭與心律不齊等病癥的嚴重程度，貝內(nèi)特已失去接受常規(guī)人體器官移植手術(shù)的資格。對他來說，如果想活下去，唯一的選擇就是接受馬里蘭大學(xué)的實驗性療法，也就是這次的豬心臟移植。
河北省醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟外科主任陳子英說，心臟移植從手術(shù)技術(shù)上來說，基本已沒有任何難度，手術(shù)成功率在95%以上，手術(shù)后一年的存活率高達94%-95%。
我國的第一例、同時也是亞洲首例心臟移植手術(shù)是1978年在瑞金醫(yī)院完成的，此后，心臟移植在中國不斷開展，也有移植后患者存活20年以上的報道。
但是，醫(yī)學(xué)界還面臨著一大難題：心臟從哪里來？
“器官移植分為異種移植、同種異體移植和親體移植。”陳子英介紹，其中，親體移植是指有血緣關(guān)系的親人之間的器官移植；同種異體移植指器官的供者和受者同種但非同一個體，遺傳基因有差異，常伴排斥反應(yīng)；異種移植，即跨物種器官移植。當前國內(nèi)90%以上的器官移植都是同種異體移植。
為了解決移植器官短缺的困境，科學(xué)家們將視線轉(zhuǎn)向了動物器官。
其實，有關(guān)豬的異種器官移植，科研人員早在多年前就已經(jīng)開始研究。目前，豬的心臟瓣膜、眼角膜等組織工程產(chǎn)品已廣泛應(yīng)用于人體臨床，豬胰島細胞和皮膚異種移植已進入人體臨床試驗階段，而豬的腎臟這種大器官的異種移植也已完成臨床前試驗，具備開展人體臨床試驗的基礎(chǔ)。
這也不是一次空穴來風(fēng)的“改造”豬心計劃。為提高手術(shù)成功率，這次手術(shù)前，科學(xué)家團隊已嘗試將豬的心臟移植到50只狒狒體內(nèi)進行試驗，以研究免疫抑制、低血壓、血液凝固受阻等術(shù)后反應(yīng)的應(yīng)對方法。而在豬心臟移植前，美國研究人員也成功將基因修改后的豬腎臟移植到了一位腎功能不全的腦死亡患者的大腿上，雖然體外觀察試驗只持續(xù)了三天，但沒有出現(xiàn)排異反應(yīng)。
從專業(yè)角度，專家們更關(guān)注的是患者移植手術(shù)之后的預(yù)后問題。
“當被基因編輯過的豬心臟移植到人的體內(nèi)后，這位患者依舊有重重難關(guān)需要闖。”陳子英說，首先是術(shù)后恢復(fù)關(guān)，雖然媒體報道目前患者已脫離ECMO并開始下地走路，但未來情況如何尚不可知；其次，雖然目前患者沒有出現(xiàn)急性器官排異反應(yīng)，但此后會不會出現(xiàn)排異反應(yīng)或慢性排異反應(yīng)仍是未知數(shù)；此外，移植手術(shù)后人的抵抗力和免疫力較低，此時人體是否會出現(xiàn)感染，也是需要挺過的一關(guān)。一切，都需要時間來驗證。
一顆基因編輯過的心臟
任何一次器官移植手術(shù)之后，排異反應(yīng)都是術(shù)后最大挑戰(zhàn)。
當人的機體察覺到外來器官時，抗原、淋巴細胞會首先作出反應(yīng)，產(chǎn)生抗體。陳子英說，即使手術(shù)成功，患者也必須終身服用抗排藥物。
當一顆沒有被基因編輯過的豬心臟被移植到人的體內(nèi)后，人體會迅速出現(xiàn)超急性免疫排異反應(yīng)，結(jié)果可想而知。
豬攜帶有可能導(dǎo)致人類感染的病原體，包括彎曲桿菌、傷寒沙門氏菌、鼠疫桿菌等細菌，也包括圓環(huán)病毒、豬巨細胞病毒、豬逆轉(zhuǎn)錄病毒等病毒。
“針對移植器官的生物安全性問題，目前可利用屏障環(huán)境，結(jié)合剖宮產(chǎn)手術(shù)對供體豬進行凈化。此外，還可以利用基因編輯技術(shù)去除豬內(nèi)源性病毒。”陳子英說。
2017年，美國哈佛大學(xué)楊璐菡教授和她的團隊通過內(nèi)源性基因編輯方法，利用基因剪刀技術(shù)完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)酶基因的敲除，并成功克隆出無內(nèi)源性病毒的“豬2.0”。
此次手術(shù)的關(guān)鍵點，也在于那顆被基因編輯過的豬心臟。
“科學(xué)家們利用一種細菌酶在哺乳動物細胞內(nèi)剪輯基因，豬心臟的生長激素受體基因被敲除和滅活后，可以防止移植后的豬心臟在人體內(nèi)繼續(xù)生長。而且豬心臟內(nèi)導(dǎo)致人類出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)的三個基因也被敲除，以保證移植順利進行。”專家介紹。
此外，還有六個人類抗排斥反應(yīng)的基因被插入到了供體豬的基因組中，以使人體免疫系統(tǒng)更能耐受豬的心臟。
人類屬于靈長類動物，與靈長類其他動物在生理解剖和新陳代謝等方面相似。因此，許多人不解，此次移植手術(shù)，為什么不選擇移植猴子或狒狒的器官，而是選擇豬的器官呢？
有專家介紹，靈長類動物曾被認為是異種器官移植理想的供體。但靈長類動物培育時間長，繁殖率低，飼養(yǎng)成本也較高，個體比人小，很難滿足人類器官移植的需求。而且，非人靈長類動物危險性很大，它們自帶的一些病毒如SIV（猴免疫缺陷病毒）、埃博拉病毒很容易傳染給人類，當它們的器官移植到人體上發(fā)生重組之后，甚至?xí)a(chǎn)生更多有害病毒。
“豬是異種器官供體的最佳選擇對象在國際上已成為共識。”陳子英說，豬的基因、結(jié)構(gòu)與人類有許多相似之處。豬的心臟與人的心臟大小差不多，其管道分布和動力輸出也相類似。再加上豬產(chǎn)仔多，生長快，成本低，所以被認為是最佳供體物種。
“盡管異種器官移植研究取得了很大進展，但移植器官的功能兼容性問題卻成了尚待解決的技術(shù)挑戰(zhàn)，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗。”楊璐菡公開表示，解決供體豬的異種病毒傳播風(fēng)險和免疫兼容性只是“萬里長征第一步”，目前還需要不停地摸索和改進異種移植器官在功能上的兼容性。
據(jù)了解，目前，異種器官移植仍處于前沿科技賽道，世界上只有美國、德國、中國、日本等幾個少數(shù)國家開展研究，大部分是以實驗室的方式進行，少量以企業(yè)的方式進行研究。在我國，異種移植研究正處于臨床前階段，部分醫(yī)院及研究機構(gòu)、公司已經(jīng)展開布局，將豬的大型器官移植進猴子體內(nèi)的試驗已經(jīng)開展多年。國內(nèi)目前已有數(shù)家致力于研發(fā)異種器官移植的公司。開展臨床試驗是實現(xiàn)技術(shù)超車的關(guān)鍵。
如何才能延續(xù)生命的希望
數(shù)據(jù)顯示，當前中國大約有1200萬心衰病人，其中有5%左右為重癥心衰患者。而隨著心血管疾病的年輕化，全球心衰患者呈逐年上升的趨勢。對很多人來說，心臟移植是他們活下去的唯一希望。
陳子英介紹，雖然移植手術(shù)的成功率很高，但每年接受心臟移植手術(shù)的患者只有500人-600人。“心臟移植供體緊缺是限制心臟移植的最重要因素。遺憾的是，相對于肝臟和腎臟來說，受心臟器官的特殊功能和地域風(fēng)俗影響，心臟的器官供體較少。供體要求更加嚴格。”
心臟供體有怎樣的標準呢？
陳子英介紹，這顆心臟必須是一顆年紀在60歲以下的心臟，最好在50歲以下。而且，這顆心臟必須沒有重大心臟疾病、沒有傳染病且不存在被感染的情況。此外，心臟的移植者和提供者的體重需要基本一致，差異須保持在20%以內(nèi)，兩人的血型和HLA抗原需要相配。
那么，在供體短缺的情況下，未來的心臟移植是否還有別的方案呢？
陳子英表示，人工心臟是治療終末期或重癥心力衰竭患者的有效手段，也是代替心臟移植的唯一有效治療手段。從20世紀50年代開始，世界各國已開始研究“人工心臟”。從第一代仿生“人工心臟”到第二代功能性“人工心臟”，如今已跨越到第三代的全磁懸浮式“人工心臟”。
但在歐美日等發(fā)達國家，目前單臺人工心臟的售價在10萬美元左右，安裝人工心臟存在不小的局限性。
此外，陳子英也提到，用患者自身的干細胞或胚胎細胞通過實驗室培養(yǎng)制造出一顆與原始心臟“同根生”的心臟也是方法之一，但目前這項技術(shù)并不成熟，依舊存在于美好的愿景之中。
“這次‘豬心臟’移植手術(shù)是一個特例，并不意味著未來一大批心衰患者可以通過移植‘豬心臟’來挽救生命，真正運用到臨床還很遙遠。”很多專家都認為，即便等技術(shù)已經(jīng)相當成熟，這樣一顆不一樣的心臟肯定不會便宜，治療費用同樣也是需要考慮到的現(xiàn)實問題。（河北日報記者王璐丹）
