近日，北京協和醫院趙玉沛院士團隊在《信號轉導和靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）雜志上發表綜述，深入探討了肥胖及糖尿病等代謝失調損傷抗腫瘤免疫、促進胰腺癌發生過程中的分子機制。本綜述也從三個層面對預防肥胖及糖尿病相關的胰腺癌提出了獨到見解，并展望了未來的研究方向。
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肥胖、糖尿病及其相關的各類代謝疾病在全世界范圍內迅速增長，嚴重威脅著人類健康，也成為多種惡性腫瘤的危險因素。胰腺“隱藏”在腹膜后，是人體第二大消化腺，不僅分泌多種激素，同時也是多種激素的受體。胰腺癌被稱為“癌中之王”，癥狀隱匿、侵襲性強、惡性程度高。肥胖（體重指數＞28kg/㎡）和糖尿病導致機體免疫代謝改變，共同重塑全身代謝和胰腺局部微環境，為胰腺癌的逐步發生營造“沃土”。
肥胖和糖尿病促進胰腺癌發生的作用已被大量臨床研究和高質量的薈萃分析所證實。肥胖和糖尿病導致人體內激素水平變化、消化道菌群失調以及代謝重塑，大量營養物質和代謝物在胰腺微環境中的異常積累，為癌前病變和癌細胞提供誘變劑、能量、激素和生長因子，同時通過自分泌/旁分泌信號以及代謝重編程支持周圍細胞和癌細胞間的相互作用，共同營造炎性及免疫抑制性腫瘤微環境。最終，抗癌免疫應答逐漸失勢，促癌因子不斷增強，啟動癌癥發生。
▲肥胖、糖尿病和胰腺癌之間的復雜關聯及相關研究在預防、探索、早診三個層面的重要價值
代謝是癌癥研究中的重要領域，得益于近些年相關領域的最新發現，學界對代謝紊亂與癌癥發生關聯的理解正不斷加深。而這些發現應當從三個理念服務醫學實際：
一、從人群層面預防胰腺癌的發生。預防永遠是所有疾病的最佳治療方法，而許多研究也證實：大多數治療肥胖和糖尿病的方法都可以顯著降低罹患胰腺癌的風險。因此，減少肥胖和糖尿病人群對減輕未來的胰腺癌負擔具有重要意義。然而，作為社會經濟發展的“副產品”，肥胖和糖尿病的患病率在全世界范圍內仍然迅速增長。那么，提高對肥胖和糖尿病患者的全程、有效管理，也可以最大程度降低胰腺癌的風險。
二、從基因層面預防胰腺癌的發生。更深入地探索肥胖、糖尿病和胰腺癌發生的內在機制，對實現胰腺癌的預防至關重要。目前學界對誘發胰腺癌的關鍵突變及隨之而來的一系列基因組改變已經有了清晰認知。將來，研究的重點應聚焦于探究胰腺癌的關鍵觸發因素，并將其與肥胖和糖尿病等機體代謝紊亂中的特殊改變進行匹配。如果這些因素確實存在，我們可以設想，找到肥胖與糖尿病中胰腺癌發生這枚“定時炸彈”的引線或找到切斷引線的“剪刀”，也許就能減少胰腺癌的發生。
三、早診早治是提升胰腺癌整體療效的關鍵，也是目前臨床上最具應用前景的突破方向。胰腺癌治療干預的時機顯著影響著治療的效果及患者的預后，但目前臨床上依舊缺乏早期篩查、早期診斷的方法。即使目前困難重重，學科各界應該繼續努力尋找可用于胰腺癌監測和篩查的敏感標志物和生理生化指標，以期在肥胖和糖尿病患者中盡早篩查出胰腺癌。研究者應充分利用現有的多組學研究、高通量測序等新興技術，通過深入的多學科合作，建立高度還原疾病自然發生發展模式的模型，聚焦敏感、高經濟效應生物標志物的開發，不斷創新，為肥胖和糖尿病群體研發出可行可信的胰腺癌早篩早診策略。
第一作者：熱夏提·如則
北京協和醫學院 2020 級學術型博士研究生，師從北京協和醫院基本外科趙玉沛院士。博士期間主要于北京協和醫院基本外科實驗室進行代謝紊亂與胰腺癌相關基礎研究。
通訊作者：趙玉沛
中華醫學會會長，中國科學院院士，名譽院長，主任醫師，教授，博士研究生導師。《中華外科雜志》總編輯，Journal of Pancreatology主編。倡導胰腺疾病多學科診療模式，帶領團隊在普外科尤其是胰腺疾病領域，作出了系統性和開創性貢獻。兩次榮獲國家科技進步獎二等獎。
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