以往的阿爾茨海默病(AD)治療藥物,如美金剛和多奈哌齊均屬于“對癥治療”藥物,都只能緩解疾病癥狀,沒有觸及AD的核心致病機制,即無法消除具有神經毒性的淀粉樣蛋白(Aβ)。
而如今,已有兩款可以延緩AD病情進展的藥物上市,一個是侖卡奈單抗,一個是多奈單抗,雖兩者都屬于“對因治療”藥物,可以延緩疾病進展的進程,但二者在作用機制和使用方法上有很大的不同。
侖卡奈單抗主要靶向的是可溶性 Aβ,除不可溶性的斑塊外,可以清除可溶性寡聚體、原纖維,從而減少大腦中的Aβ負荷,進而延緩疾病的進展,由于可溶性Aβ會源源不斷地生成,長期用藥是應對這一病理過程的關鍵治療策略。而多奈單抗則靶向不可溶的Aβ 斑塊,需要通過AβPET掃描來評判患者的治療進展,當用于評估PET水平的CL值<11,或者連續兩次PET的CL值在11-24.1之間時,患者就可以停藥。
我們需要明確的是:由于AD目前仍是一種無法治愈的疾病,所以需要通過長期的治療干預,來延緩疾病的進展并改善長期預后。所以本質上AD是一種和高血壓、糖尿病類似的“慢性病”,如果沒有長期治療干預,疾病就會更快進展惡化。
那問題來了,既然AD是一種慢性病,需要長期治療策略,為什么多奈單抗可以停藥呢?
不可溶的斑塊并不是“罪魁禍首”
多奈單抗主要靶向的是不可溶Aβ斑塊,而不可溶斑塊只是Aβ的最終產物,而真正對神經元造成破壞殺傷的是Aβ沉積過程的“中間環節”,也就是可溶性的Aβ寡聚體和原纖維。
大家可以把可溶性Aβ想象成在大腦中四處流竄的罪犯,它會在大腦內隨波逐流,到處作案,企圖暗殺神經元并干擾神經信號傳遞,引起AD癥狀。
當可溶性Aβ聚集在一起,量變引起質變,會逐漸由可溶轉向不可溶,最終被固化在患者腦內的某處,形成斑塊沉積。
大家可以把這個斑塊理解成容納大量Aβ罪犯的監獄,就算他們在這個監獄中仍然繼續作惡多端,但基本只能影響一定范圍內的神經元,反而神經毒性會減少。一些前沿研究認為,Aβ斑塊的形成可能并非完全是病理性的,而是人體的一種免疫保護機制。直接破壞Aβ斑塊,可能會導致可溶性Aβ從斑塊中釋放出來,并擴散至大腦其他區域,從而引發一系列新的損傷,這種現象被稱作“揚塵”效應。
不是主動停藥,而是被動停藥
由于不可溶Aβ斑塊本身也確實具有一定的神經毒性,當抗Aβ藥物成功使斑塊消失后,患者的疾病癥狀確實也能在一定程度上得到延緩,但這種改善可能只是暫時的,因為可溶性Aβ的持續生成和積累仍然是導致神經退行性病變的關鍵因素。
但在 AD 的疾病過程中,Aβ 斑塊的形成只是疾病復雜病理過程的一部分。即使斑塊消失,導致 Aβ 產生和聚集的潛在機制依然存在,并持續造成神經元的損傷。
而多奈單抗之所以可以停藥,很大程度上是因為斑塊的生成速度比較慢,大約需要十余年的時間,Aβ斑塊才會重新積累起來——當患者腦內的斑塊消失,“靶無可靶”時,也就不得不停藥了。
侖卡奈單抗能夠為患者帶來長期獲益
那么侖卡奈單抗可以嗎?
臨床研究顯示,侖卡奈單抗可以顯著減少患者的Aβ負荷,亦能降低與Aβ“狼狽為奸”的另一條AD致病通路磷酸化Tau的生物標志物水平。并且由于打斷了從可溶Aβ凝聚沉降成不可溶Aβ的中間環節,患者腦內的Aβ斑塊也可以減少。
侖卡奈單抗的Ⅲ期臨床研究Clarity AD的長期隨訪顯示,持續接受治療3年后,患者的臨床癡呆評分的獲益從18個月時的0.45分擴大到了0.95分。這就比較符合我們對慢性病治療的認知,如果能堅持長期治療,就有機會取得持續獲益。
結語
AD患者的大腦就像一個年久失修的老房子,遮擋不了風雨。住在里面,天花板上到處滴水,夯土墻也被水沁得行將崩塌。傳統的緩解癥狀的AD治療藥物就像是在墻上糊報紙,勉強讓住在里面得人不會潮得那么難受,但絲毫無法阻止房屋的損耗。
侖卡奈單抗向找到真正的裂縫、漏水點做出了更多探索,并成功清理墻內浸水,能夠阻止屋倒房塌。
這種診療理念反映出的是一種面對無法治愈的慢性疾病時應該保有的態度。只要我們能夠持續抑制疾病的病理生理機制,也能確保疾病處于一個相對穩定或緩慢進展的狀態。所以我們應當長期堅持使用侖卡奈單抗這種能夠長期治療可改善患者疾病癥狀的抗Aβ藥物,并盡早發現、治療,取得更多獲益。
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